最近，一則 #16歲男孩做糞菌移植治療自閉癥# 的新聞沖到了新浪微博的熱搜第一。據(jù)報(bào)道，山東濰坊16歲的自閉癥男孩經(jīng)歷6次糞菌移植后，漸漸從不愿與人交流，到能夠與家人溝通，治療效果顯著。

濟(jì)南市中心醫(yī)院消化科主任周世慶稱，糞便中的部分細(xì)菌可以合成5-羥色胺，調(diào)解人的情緒，而抑郁癥、自閉癥都受到5-羥色胺的影響。

其實(shí)我們公眾號(hào)在之前《又有新發(fā)現(xiàn)！美國(guó)生物公司利用腸道菌群分析輔助自閉癥診斷》一文中就向大家介紹過一種與自閉癥有關(guān)的新研究方向：腸道菌群和腸道功能與自閉癥的關(guān)系。（點(diǎn)擊標(biāo)題回顧文章內(nèi)容）

今天我們就來(lái)深入了解這種基于腸道菌群與自閉癥關(guān)系而產(chǎn)生的一種新治療技術(shù)——糞菌移植。

01

什么是糞菌移植？

糞菌移植（FMT）指的是通過對(duì)腸道菌群的移植，將健康人體內(nèi)的糞便經(jīng)過科學(xué)的方法處理后移植到需要的人體，期望有益的菌群代替不利的菌群幫助病人康復(fù)。

一開始這種技術(shù)適用于消化系統(tǒng)疾病，后來(lái)醫(yī)生們經(jīng)過研究，高度懷疑腸道菌群產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)會(huì)影響大腦功能，因此開啟了對(duì)將該技術(shù)擴(kuò)展到神經(jīng)領(lǐng)域的研究，其中就包括對(duì)自閉癥的研究。

02

糞菌移植與自閉癥的關(guān)系？

據(jù)報(bào)道，有30-70%的自閉癥人士都或多或少地有腸道問題，比如腹瀉或者便秘。

國(guó)內(nèi)外已有研究都證實(shí)，與正常的同齡兒童相比，自閉癥兒童的腸道菌群數(shù)量較少。研究者們懷疑腸道微生物可能改變腸道與大腦信號(hào)溝通的神經(jīng)遞質(zhì)（幫助生物信號(hào)從一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞到另外一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)）水平，從而影響大腦的功能。

早在2015年，我國(guó)尤欣教授在《中華兒科雜志》上闡釋了自閉癥患兒體內(nèi)的免疫異常，其中重點(diǎn)突出了自閉癥患兒會(huì)并發(fā)消化道癥狀。

尤欣教授還提出了新的自閉癥發(fā)病機(jī)制假說(shuō)：“自閉癥的發(fā)生可能是在基因易感的基礎(chǔ)上，在1~3歲免疫建立的關(guān)鍵時(shí)期，由環(huán)境因素觸發(fā)，引起免疫紊亂和腸道微生態(tài)失衡，改變了胃腸道和血腦屏障的通透性，導(dǎo)致慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，從而影響神經(jīng)形成、遷移及突觸的建造。以上的多系統(tǒng)受累是患者交流障礙和刻板重復(fù)行為的病理生理基礎(chǔ)。”尤欣教授在其理念之下于2015年促成了國(guó)內(nèi)第一例自閉癥的菌群移植。

在糞菌移植與自閉癥關(guān)系研究中，近年來(lái)最重要的一個(gè)實(shí)驗(yàn)就是2019年加州理工大學(xué)Gil Sharon等人在雜志《CELL》（《細(xì)胞》，國(guó)際上關(guān)于生命科學(xué)領(lǐng)域最新研究的著名雜志）發(fā)表的關(guān)于自閉癥兒童腸道菌群移植給小白鼠后，引發(fā)小白鼠自閉癥的研究。

雖然從實(shí)驗(yàn)過程來(lái)看，該實(shí)驗(yàn)具有較高的科學(xué)性，為自閉癥與腸道菌群確實(shí)存在某種關(guān)系提供了證據(jù)，但也有許多學(xué)者從實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c標(biāo)準(zhǔn)方面對(duì)該實(shí)驗(yàn)提出了質(zhì)疑：

1. 該實(shí)驗(yàn)以小鼠作為最終實(shí)驗(yàn)結(jié)果呈現(xiàn)的動(dòng)物模型，但小鼠與人的腦結(jié)構(gòu)之間的差異很大，因此以小鼠做模型缺少說(shuō)服力。

2. 該實(shí)驗(yàn)以小鼠掩埋石子數(shù)量作為小鼠自閉癥表現(xiàn)中重復(fù)刻板行為的指標(biāo)，以離開自己所在地的距離（以厘米計(jì)算）以及呆在籠子中央的時(shí)間作為社交能力的判斷標(biāo)準(zhǔn)，這種判斷標(biāo)準(zhǔn)是否合理也令人懷疑。

國(guó)內(nèi)對(duì)此研究還比較少，但已有學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究——《中國(guó)泛自閉癥障礙兒童腸道微生物群分布及菌群疾病相關(guān)性分析》，得到以下結(jié)果：

5個(gè)細(xì)菌物種可區(qū)分ASD患兒及正常發(fā)育兒童。與正常發(fā)育兒童相比，ASD患兒的糞便菌群組成發(fā)生顯著變化，ASD組的薩特氏菌、臭氣桿菌和Butyricimonas的相對(duì)豐度更高，而韋榮氏球菌和鏈球菌的豐度顯著降低；神經(jīng)遞質(zhì)生物合成相關(guān)的菌群功能在ASD患兒中顯著降低，丁酸和乳酸產(chǎn)生菌減少。

這一研究為自閉癥和腸道菌群變化之間存在關(guān)聯(lián)提供了新的中國(guó)臨床證據(jù)。

以上海為例，上海衛(wèi)健委于今年8月30日發(fā)布《上海市菌群移植技術(shù)管理規(guī)范（2021年版）》中“技術(shù)管理基本要求”提到：

應(yīng)用FMT治療治療腸道菌群紊亂所致的消化系統(tǒng)外疾?。?/p>

1.神經(jīng)系統(tǒng)疾病：帕金森病、阿爾茲海默癥、癲癇等；

2.精神系統(tǒng)疾病：自閉癥、情緒障礙、多動(dòng)癥、抽動(dòng)癥等；

3.代謝相關(guān)疾?。捍x綜合征、糖尿病等；

4.腫瘤相關(guān)疾?。好庖咧委熂胺呕熕履c炎等。

可以看出，我國(guó)跟隨國(guó)際趨勢(shì)將自閉癥納入糞菌移植研究的方向，并普遍認(rèn)為二者存在一定關(guān)系。現(xiàn)在，國(guó)內(nèi)有多個(gè)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)都以開展菌群移植治療自閉癥的項(xiàng)目，如中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、上海第十人民醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、濟(jì)南市中心醫(yī)院。

03

糞菌移植理論上對(duì)所有自閉癥兒童都有用嗎？

早在2016年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科微生態(tài)學(xué)組就兒童糞菌移植技術(shù)制定了標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范，發(fā)表了《關(guān)于兒童糞菌移植技術(shù)規(guī)范的共識(shí)》，其中規(guī)定：

FMT治療自閉癥患者納入要求：

1.診斷為孤獨(dú)癥譜系障礙的患者；

2.伴有明顯的胃腸（GI）癥狀，如腹瀉、腹脹、便秘、惡心、嘔吐、腸絞痛等；

3.伴有睡眠障礙、夜醒頻繁者；

4.伴有情緒障礙、興奮、自傷行為、刺激癥狀頻繁者；

5.腸道菌群紊亂；

6.合并有食物不耐受者及腸道免疫力低下者（但重度過敏除外）；

7.不合并有消化道出血、結(jié)腸細(xì)胞嚴(yán)重受損（菌血癥風(fēng)險(xiǎn)）、腸梗阻、多器官功能衰竭、嚴(yán)重免疫缺陷病及孕產(chǎn)婦者；

8.年齡要求：3歲及以上患者。

04

糞菌移植對(duì)自閉癥有效的標(biāo)準(zhǔn)

目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此導(dǎo)致各類研究療效的異質(zhì)性較大，基于此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)、中國(guó)國(guó)際醫(yī)療保健促進(jìn)交流會(huì)加速康復(fù)外科分會(huì)、中國(guó)微生態(tài)治療創(chuàng)新聯(lián)盟和上海預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)專業(yè)委員會(huì)積極倡議，并組織制訂了我國(guó)首個(gè)關(guān)于FMT標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)及臨床應(yīng)用專家共識(shí)。

2020年7月出版的《中華胃腸外科雜志》正式發(fā)布了《菌群移植標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》提到：

FMT臨床治愈或緩解標(biāo)準(zhǔn)第六條：

自閉癥：治療第12周,自閉癥ABC量表評(píng)分＜31分、且CGI?I評(píng)分1分，菌群多樣性恢復(fù)至供體菌群多樣性50%以上為治療顯效。

治療第12周自閉癥ABC量表評(píng)分＜67分、且CGI-I評(píng)分2分或5個(gè)ABC子量表中至少2個(gè)較基線有50%或更大的下降，而其他子量表均未岀現(xiàn)10%或更大的上升為治療有效。

05

糞菌移植的安全性？

現(xiàn)在普遍的認(rèn)識(shí)是，F(xiàn)MT應(yīng)該是很安全的，但不可否認(rèn)，新技術(shù)還是具有不確定性。相關(guān)研究從參與者、亞利桑那州立大學(xué)教授James Adams，也是一位自閉癥兒童的爸爸，在研究中負(fù)責(zé)招募受試者。

他總結(jié)說(shuō)，孩子們對(duì)腸道菌群移植還能很好適應(yīng)，但有一些小小的副作用。而也有相關(guān)報(bào)道表示，在利用糞菌移植的其他疾病的研究中，出現(xiàn)過死亡案例。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也不允許研究團(tuán)隊(duì)將7歲以下兒童納入實(shí)驗(yàn)對(duì)象范圍。許多醫(yī)生也認(rèn)為根據(jù)未經(jīng)證實(shí)的治療方法，這些移植可能使孩子們面臨嚴(yán)重的感染風(fēng)險(xiǎn)。

綜合來(lái)看，雖然濰坊的自閉癥男孩通過糞菌移植獲得了不錯(cuò)的治療效果，但目前這一新技術(shù)還處于尚未成熟的研究階段，大家需要理性看待。同時(shí)，我們也對(duì)糞菌移植技術(shù)充滿期待，希望未來(lái)可以切實(shí)為“星星的孩子們”帶來(lái)康復(fù)希望。

參考文獻(xiàn)：

1.《自閉癥發(fā)病或與免疫、腸道菌群相關(guān)，系統(tǒng)治療全身癥狀可改善預(yù)后》，光明網(wǎng)

2.Mengxiang, Zhang, Wei, et al. Analysis of gut microbiota profiles and microbe-disease associations in children with autism spectrum disorders in China.[J]. Scientific Reports, 2018.

3.關(guān)于兒童糞菌移植技術(shù)規(guī)范的共識(shí)[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志,2016,28(04):479-481.

4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)等. "菌群移植標(biāo)準(zhǔn)化方法學(xué)的建立與臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)." 中華胃腸外科雜志 23.Z1(2020):5-13.

5.《上海市菌群移植技術(shù)管理規(guī)范（2021年版）》

6.《FMT——一個(gè)很有“味道”的自閉癥治療方案 》，xiaoyaya-autism

7.糞菌移植可以治療自閉癥？新出爐的文獻(xiàn)解讀來(lái)了